Demenza

Demenza
Secondo il DSM-IV-R, consiste in un disturbo delle funzioni intellettive, acquisito, di natura organica, caratterizzato dalla compromissione della memoria a breve e lungo termine e di almeno una delle attività mentali primarie, quali il pensiero astratto, la capacità critica, il linguaggio, l'orientamento spaziale, in assenza di alterazioni della coscienza, tale da determinare una significativa compromissione dell'attività lavorativa e delle relazioni interpersonali. La prevalenza di sindromi demenziali gravi risulta pari al 4% nella popolazione di età superiore ai 65 anni, con un andamento direttamente proporzionale all'età, toccando il 10% nella fascia di età compresa tra 65 e 75 anni e oltre il 20% sopra gli 85 anni. Una sindrome demenziale può essere sostenuta, sotto il profilo eziopatogenetico, da numerose affezioni, la cui incidenza relativa risulta difficilmente precisabile; si ritiene attendibile che oltre la metà dei casi sia attribuibile al gruppo di d. a tipo Alzheimer (SDAT), il 15% a d. multinfartuale, il 15-20% a forme miste (in cui coesistono alterazioni istopatologiche a tipo Alzheimer e di tipo vascolari) e che il 10-15% riconosca una genesi degenerativa, carenziale, metabolica, endocrina, tossica, infettiva, traumatica, tumorale o da idrocefalo normoteso. Pur non riconoscendo un definito substrato neuropatologico, si rammenta in tale ambito il deficit cognitivo frequentemente associato a sindromi depressive, talvolta quale espressione clinicamente prevalente e, in passato, nosograficamente definito come pseudodemenza depressiva. In considerazione del fatto che talune di queste ultime forme sono suscettibili di terapia medica o chirurgica (ad es.: l'idrocefalo normoteso), risultando quindi potenzialmente reversibili, particolare importanza assume un adeguato approccio diagnostico differenziale sul piano semeiologico e strumentale. Pur in assenza di univoche caratteristiche cliniche e/o neuropatologiche, vengono classicamente distinte una d. corticale e una d. sottocorticale. Nella prima forma, le lesioni presenterebbero una localizzazione preferenziale a livello corticale e il quadro clinico sarebbe caratterizzato da precoci alterazioni delle funzioni simboliche, del pensiero astratto e della funzione mnesica. Nella forma definita sottocorticale, le alterazioni neuropatologiche sarebbero rilevabili prevalentemente a carico dei gangli della base, del talamo, del tronco rostrale e interesserebbero direttamente o indirettamente le proiezioni destinate alle aree frontali, mentre il quadro clinico sarebbe contraddistinto da un precoce rallentamento dei processi cognitivi, alterazioni della personalità con depressione, apatia, inerzia e rallentamento motorio. Sotto il profilo eziopatogenetico, le sindromi demenziali vengono classificate in d. primarie (SDAT Senile Dementia Alzheimer Type e primarie di attribuzione non determinata), d. vascolari, d. da malattie prioniche, d. associate a malattie diverse (quali malattie con degenerazione neuronale primaria, idrocefalo normoteso, traumi cranici, tumori cerebrali, sindromi paraneoplastiche da tumori extracerebrali, malattie endocrino-metaboliche, malattie infettive, disturbi carenziali, malattie autoimmuni).
Tabella
Classificazione eziopatogenetica
delle sindromi demenziali
— Demenze primarie (demenza tipo Alzheimer, malattia di Pick)
— Demenze primarie di attribuzione non determinata (disfasia progressiva primaria, malattia dei corpi di Lewy diffusi, demenza primaria di tipo frontale, degenerazione cortico-basale)
— Demenza vascolare (infarti multipli, stato lacunare, infarti di confine, malattie dell'aorta e dei vasi sopraortici, malattia di Binswanger, aneurismi e malformazioni arterovenose, anossia e ipossia)
— Demenze associate a malattie da prioni (malattia di Creutzfeldt-Jakob, kuru, malattia di Gerstmann-Straussler-Scheinker, insonnia fatale familiare)
— Demenza associata a malattie con degenerazione neuronale primaria (morbo di Parkinson, corea di Huntington, paralisi sopranucleare progressiva, degenerazione spino-cerebellare, malattia di Halleworden-Spatz, epilessia mioclonica progressiva)
— Demenza da idrocefalo normoteso
— Demenza traumatica
— Demenza da tumori cerebrali o extracerebrali (sindromi paraneoplastiche)
— Demenze da malattie endocrino-metaboliche (disfunzioni tiroidee, paratiroidee, pituitarie, malattie epatiche, uremia, morbo di Wilson, demenza dialitica)
— Demenza da malattie carenziali (sindrome di Korsakoff-Wernicke, pellagra, malattia di Marchiafava-Bignami, deficit di B12 e folati, malattia di Whipple)
— Demenza da encefalopatie tossiche e da farmaci
— Demenza da processi infettivi e autoimmuni (criptococcosi, neurosifilide, AIDS, sclerosi multipla)
Verranno discusse in tale ambito le forme primarie, quelle ad attribuzione non determinata e le forme vascolari.
1) Demenza di Alzheimer. È una d. primaria, caratterizzata da un'incidenza particolarmente elevata, con una prevalenza variabile tra 100 e 600/100.000 abitanti di tutte le età, e rappresenta il 55% di tutti i casi di d. Il disturbo colpisce con maggior frequenza il sesso femminile, verosimilmente in relazione alla maggior aspettativa di vita. Fattori di rischio significativi sono rappresentati dall'età avanzata, dalla familiarità (nel 5% dei casi è trasmessa con modalità dominante a dominanza completa, mentre nel 60% viene rilevata una semplice presenza di due individui affetti in differenti generazioni) e dalla bassa scolarità (verosimile espressione di una minor riserva biologica sinaptica con una secondaria, più precoce espressione clinica del disturbo). È stato inoltre evidenziato che parenti di pazienti con d. di Alzheimer possono avere un'aumentata frequenza di sindrome di Down. Alcuni studi epidemiologici avrebbero indicato tra i fattori protettivi il fumo delle sigarette (e quindi l'assunzione di nicotina); l'assunzione di farmaci antinfiammatori e, nelle donne, l'assunzione prolungata di farmaci estroprogestinici. L'eziopatogenesi è attualmente sconosciuta, seppur sempre maggiori evidenze cliniche, neuropatologiche e sperimentali supportino il ruolo fondamentale in tal senso svolto dall'amiloide, un aggregato insolubile di un peptide denominato proteina beta, che comporta una secondaria degenerazione del soma e una conseguente rarefazione neuronale e sinaptica, con formazione di filamenti a elica di proteina tau polimerizzata. L'amiloide che si forma nell'Alzheimer è un aggregato insolubile extracellulare di un peptide di 39-42 aminoacidi, la proteina beta, che ha la proprietà di aggregare spontaneamente in fibre, proporzionalmente alla sua lunghezza e alla sua concentrazione, e rappresenta la porzione transmembrana della proteina precursore dell'amiloide (APP). L'accumulo di amiloide si verificherebbe per un'alterata dismissione cellulare di APP, per una sua aumentata produzione o per una produzione di beta proteina più lunga e quindi più polimerizzante. Mediante studi di linkage sono state osservate alcune alterazioni del gene codificante l'APP, situato sul cromosoma 21, che ne influenzerebbero il metabolismo e quindi il deposito; un ulteriore linkage di una possibile alterazione genica, sottesa al disturbo, è stato identificato con una porzione del cromosoma 14. Per quanto concerne le forme di Alzheimer a espressione clinica più tardiva, è stato identificato un linkage con il cromosoma 19 e, più recentemente, è stata posta una correlazione con un particolare pattern allelico (forma 4) riguardante l'apolipoproteina E, una proteina carrier del colesterolo, ricorrente nel 10% della popolazione normale e nel 40% dei soggetti affetti dalla d. di Alzheimer, sia familiare tardiva sia sporadica, verosimilmente implicata nella dismissione cellulare e nel catabolismo dell'APP. A livello neuropatologico, l'encefalo appare di peso ridotto e atrofico, con assottigliamento della corteccia cerebrale (più accentuato nella porzione anteriore dei lobi temporali) e con ampliamento delle cavità liquorali. A livello microscopico, le alterazioni principali consistono in depositi di amiloide, alterazioni citoscheletriche e rarefazione neuronale e sinaptica. I depositi di amiloide sono rappresentati da placche neuritiche, composte da una porzione centrale compatta di fibre di amiloide e circondata da neuriti in degenerazione con reazione gliare circostante, placche diffuse, composte da materiale poco strutturato, e infiltrazione di amiloide nella tonaca muscolare delle arterie cerebrali. Le alterazioni citoscheletriche risultano prevalentemente costituite da accumuli di polimeri di proteina tau (probabilmente iperfosforilata), aggregata in filamenti a elica, espressione di un'alterazione della formazione dei microtubuli e fenomeno aspecifico di risposta a una sofferenza neuronale di varia natura. La rarefazione neuronale interessa prevalentemente gli strati III e V della corteccia frontale e temporale (con una riduzione dell'arborizzazione dendritica) e alcune strutture sottocorticali, quali il nucleo basale, il locus coeruleus e il nucleo dorsale del rafe. Proprio la degenerazione di tali nuclei, ad ampia proiezione corticale, sarebbe responsabile della diffusa riduzione della concentrazione neurotrasmettitoriale. Clinicamente, il decorso viene distinto in 3 fasi, peraltro caratterizzate da limiti piuttosto indistinti. Nella fase di esordio si osservano una riduzione degli interessi, turbe mnesiche e indifferenza, talvolta associate a reazione depressiva; cui seguono (seconda fase) evidenti modificazioni della personalità, compromissione sociale, disturbi del linguaggio e delle funzioni simboliche, con un ulteriore aggravamento di quelle mnesiche. Nella terza fase l'evoluzione peggiorativa diventa ancor più consistente, con un interessamento anche del contingente mnesico remoto, falsi riconoscimenti, affaccendamento inoperoso, apatia, indifferenza. Ancor più tardivamente subentrano disturbi motori, con rigidità e ipocinesia, fino a sfociare in una tetraparesi in flessione; l'exitus avviene in condizioni di marcato scadimento generale, solitamente per complicanze infettive. Nella fase iniziale del disturbo è fondamentale la diagnosi differenziale con le cosiddette forme di d. trattabili e quindi reversibili (depressione, ipotiroidismo, forme carenziali, neoplasie, idrocefalo normoteso etc.). L'EEG è alterato per la presenza di attività lenta diffusa (che tende a diventare più evidente con il progredire della malattia), mentre le indagini radiodiagnostiche evidenziano un ampliamento dei solchi corticali e delle cavità liquorali, con un'ipodensità diffusa della sostanza bianca periventricolare. Di particolare ausilio, al fine di monitorare l'evoluzione del quadro clinico e le conseguenti implicanze medico-legali, risultano i test neuropsicologici, in particolare la Wechsler Adult Intelligence Scale, la Mini-Mental State Evaluation, la Blessed Dementia Scale, le figure di Rey, le matrici progressive di Raven, il Wisconsin Card Sorting Test e il test di Benton, destinati a esplorare aree di funzionamento frequentemente alterate in corso di morbo di Alzheimer, quali la memoria, il linguaggio, il pensiero astratto, le funzioni visuo-spaziali e l'attentività. Non esistono attualmente possibilità di diagnosi certa in vita: i criteri diagnostici sono quindi fondati sull'esclusione di altre cause di d. attraverso un protocollo standardizzato dal National Institute of Communicative Disorders and Stroke, che prevede una diagnosi di Alzheimer possibile (sindrome demenziale senza alterazioni di coscienza o affezioni che possano essere causa di d.), probabile (sindrome demenziale idiopatica, comprovata sulla base di osservazione clinica, test neuropsicologici e indagini strumentali), o definita (diagnosi istopatologica). Non esistono attualmente presidi terapeutici di comprovata efficacia clinica; si segnalano in tale ambito gli studi relativi agli inibitori dell'acetilcolinesterasi ad azione protratta, quali ad esempio la tacrina, il donepezil o la rivastigmina. Questi farmaci sembrerebbero migliorare la capacità di performance cognitiva nelle prime fasi della malattia. Di utile impiego risultano farmaci sintomatici destinati al controllo delle alterazioni comportamentali e psichiatriche concomitanti, quali antidepressivi, neurolettici, benzodiazepine e, soprattutto, gli antipsicotici atipici (clozapina, risperidone, olanzapina). Nelle d. primarie ad attribuzione non determinata la disfasia progressiva primaria è caratterizzata da un'afasia non fluente e da afasia nominum, in assenza di altre disfunzioni intellettive, a carattere non evolutivo verso la d., se non a distanza di una decina di anni. Sotto il profilo radiologico, si evidenzia un'atrofia perisilviana dell'emisfero dominante. La prevalenza è bassa, mentre risulta assai elevata la familiarità del disturbo; è ignota la patogenesi. La malattia dei corpi di Lewy diffusi è caratterizzata dalla presenza di inclusioni intraneuronali contenenti determinanti antigenici dei neurofilamenti e ubiquitina, localizzati a livello dei nuclei sottocorticali e degli strati profondi della corteccia temporale, insulare e del cingolo. Questo tipo di d., sul versante clinico, risulta associata o meno al morbo di Alzheimer; nella forma pura si rileva una maggior frequenza di disturbi psicotici (deliri e allucinazioni) e manifestazioni extrapiramidali di tipo parkinsoniano, in assenza di tremore e con modesta risposta alla L-dopa. Sotto la classificazione di demenze primarie di tipo frontale sono raggruppate sindromi demenziali non caratterizzate da specifiche alterazioni neuropatologiche a prevalente espressione sintomatologica di tipo frontale (con turbe della personalità, difficoltà di rapporti interpersonali, apatia o disinibizione, raramente depressione dell'umore), esordio presenile e familiarità (possibile associazione con alterazioni a carico del cromosoma 17); nel corso dell'evoluzione clinica si possono evidenziare segni temporali (sindrome di Klüver-Bucy) ed extrapiramidali. La degenerazione corticobasale è caratterizzata da d., acinesia-ipertonia asimmetrica, aprassia (con fenomeno della mano aliena), talvolta accompagnate da tremore, distonie, deficit dell'oculomozione, segni piramidali e mioclonie focali. Sotto il profilo neuropatologico, si rilevano rigonfiamento neuronale, degenerazione della substantia nigra e a livello striatale, con inclusioni tau-reattive nei neuroni, nella glia e nella bianca sottocorticale, dove è collocata la malattia di Pick.
2) Demenze vascolari. Rappresenta il 15% di tutte le d., anche se alterazioni neuropatologiche di origine vascolare e a tipo Alzheimer risultano associate in un altro 15% di quadri demenziali. L'entità della perdita di tessuto cerebrale non risulta sempre correlabile all'entità clinica del disturbo cognitivo, potendo alcune aree, quali ad esempio talamo e ippocampo, risultare in tal senso strategiche. L'esordio è di solito improvviso, con decorso a scalini in relazione agli episodi ictali sottesi. Sul piano sintomatologico, si rilevano confusione notturna, labilità emotiva, turbe cenestesopatiche, declino cognitivo, con ridotta capacità di interazioni ambientali e interpersonali, alterazioni della critica e del giudizio, disturbi della memoria prevalentemente a breve termine, disorientamento spazio-temporale, inversione del ciclo sonno-veglia, con fluttuazioni infradiane della capacità di performance. All'esame obiettivo si possono riscontrare ipertensione arteriosa, diabete mellito, deficit focali neurologici, segni pseudobulbari e/o extrapiramidali. La TC e la RM encefaliche permettono di evidenziare aree ipodense/ipointense, espressioni di lesioni ischemiche. Nella diagnosi differenziale con la malattia di Alzheimer può risultare utile l'impiego di apposite scale di valutazione, quali il Hachinski Ischemic Score. La terapia è rivolta alla prevenzione di nuovi episodi ischemici, mediante il compenso degli squilibri cardiovascolari ed endocrini e, laddove indicato, farmaci antiaggreganti o anticoagulanti. Nell'ambito delle d. vascolari vengono comprese la d. talamica e l'encefalopatia subcorticale arteriosclerotica (malattia di Binswanger): la prima è caratterizzata da lesioni bilaterali lacunari talamiche paramediane anteriori ed espressione sintomatologica rappresentata da un quadro demenziale caratterizzato da apatia, amnesia, rallentamento psicomotorio (sindrome fronto-limbica); mentre la seconda mostra distruzione mielinica a livello della bianca emisferica (in particolare temporale e occipitale), con ialinosi e ipertrofia della parete vasale arteriolare cerebrale, lesioni ischemiche lacunari multiple (gangli della base, talamo, ponte) e sostanziale rispetto delle fibre a U. Il quadro clinico è rappresentato da compromissione cognitiva, deficit neurologici focali, segni di compromissione bulbare ed extrapiramidale e incontinenza urinaria.